小核酸抗体偶联药物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC）使用抗体将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，将抗体的组织特异性优势，与小核酸的靶点特异性优势相连系，可一定程度上用于解决现在小核酸药物仅能通过脂质纳米颗粒（LNP）、、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统靶向肝脏的问题。

往期文章中，我们通过"偶联药物解读（五）| 新模式——小核酸抗体偶联药物(AOC)"（点击相识），详细介绍了小核酸药物递送手艺开展历程，AOC药物偶联手艺原理，及AOC优势等。本篇文章主要从全球AOC市场结构出发，剖析AOC在研公司现状及未来开展趋势和关注点，希望对关注核酸药物和偶联药物领域的列位研究者有所资助。

全球AOC药物市场结构

小核酸药物在目今医药行业中非；鹑，但在递送手艺的立异层面依然保存逆境，已上市的小核酸药物仅能针对肝脏靶点。现在，小核酸的非肝靶向递送在外洋已引起诸多公司的关注，Avidity Biosciences的AOC于2021年11月首次进入临床研究，至今已在凌驾30例病人身上完成给药。Dyne Therapeutics的AOC药物也于2022年9月启动临床病人入组。AOC连系了小核酸的靶点特异性和抗体等大分子药物的组织特异性两大优点。

现在全球在研AOC的公司主要有：：：Avidity Biosciences、、Dyne Therapeutics、、Tallac Therapeutics、、Denali Therapeutics等。

? Avidity Biosciences

公司总部位于美国加州，通过抗体寡核苷酸偶联物(AOCs TM )平台，将单克隆抗体的特异性与寡核苷酸疗法的精度连系起来，能够递送给以前无法抵达的组织和细胞类型，以靶向以前RNA疗法无法治疗的疾病，并更有用地针对疾病的潜在遗传驱动因素。Avidity公司的AOC平台能够偶联种种类型的寡核苷酸，包括siRNA和磷酰二胺吗啉代寡核苷酸（phosphorodiamidate morpholino oligomer, PMO），这种无邪性能够使得该公司凭证差别的疾病类型设计差别的AOC药物。与古板寡核苷酸疗法相比，AOC具有更好的药代动力学特征和更具特异性的生物漫衍，并且可以阻止使用脂质体递送寡核苷酸带来的毒副作用。

AOC 1001通过Avidity Biosciences 的AOC平台所生产，由一款靶向1型转铁卵白受体（TfR1）的单克隆抗体和一种靶向DMPK mRNA的siRNA偶联而成，旨在降低强直性肌营养不良症1型（Myotonic dystrophy type 1, DM1）患者成纤维细胞中异常DMPK mRNA水平，从基础上解决DM1。临床前研究数据显示，AOC 1001能够乐成将siRNA递送到肌肉细胞中，导致DMPK mRNA在多种肌肉（包括骨骼肌、、心肌清静滑。┍⒊て诘募亮恳览敌越档。

AOC1020是一种靶向DUX4的siRNA抗体偶联物。DUX4（Double Homeobox 4）属于双同源盒转录因子。同源盒基因在进化上是高度守旧的，关于发育的调控至关主要。AOC1020通过降低DUX4的表达来抵达治疗面肩肱型肌营养不良症（Facioscapulohumeral muscular dystrophy, FSHD）的目的。现在已经处于1/2期临床试验阶段，该药是基于公司的RNA平台手艺设计的首款AOC药物，顺应症为杜氏肌肉营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）。DMD是一种肌营养不良卵白缺乏引起的X染色体隐性遗逼真经肌肉病。现在DMD尚无有用治愈手段，基因替换、、外显子跳跃、、基因组编辑、、终止密码子通读等基因治疗逐步成为研究热门。

Avidity Biosciences 管线（来自官网）

? Dyne Therapeutics

总部位于美国马萨诸塞州，是一家针对严重肌肉疾病开发靶向治疗的生物制药公司。公司主要聚焦三大有数肌肉疾病，包括DM1、、DMD和FSHD。依附其专有的 FORCE? 平台，Dyne 正在开发新型寡核苷酸疗法。FORCE? 平台以 TFR-1 受体为靶点（TFR-1 受体在肌肉细胞外貌高度表达），通过将抗体与治疗严重肌肉疾病的寡核苷酸毗连来设计治疗分子。

DYNE-251是针对携带51号外显子跳跃突变的DMD患者开发的抗体偶联寡核苷酸药物，其由PMO与Fab片断连系组成。DYNE-251可以靶向连系目的肌肉组织中高度表达的转铁卵白受体1（TfR1），通过增进外显子的跳跃，使肌肉细胞爆发短且具有功效的肌肉营养不良卵白，从而阻止或逆转疾病的历程。

DYNE-101用于治疗DMD的I/II期临床试验正在举行中。DYNE-101由与反义寡核苷酸（ASO）连系的抗原连系片断抗体（Fab）组成，以实现肌肉组织的靶向递送，目的是镌汰细胞核中有毒的DMPK RNA，释放剪接卵白，允许正常mRNA处理和正常卵白的翻译，并有可能阻止或逆转疾病。

Dyne Therapeutics管线（来自官网）

? Tallac Therapeutics

总部位于美国加州，致力于开发一种使用抗体-免疫激活剂偶联物举行靶向免疫激活的手艺，使用先天性和顺应性免疫力开发抗癌疗法， 产品线基于其新颖的Toll样受体（TLR）激动剂抗体偶联药物（TRAAC）平台。

TAC-001是一种全身递送的药物，是一种由强效的T-CpG与CD22抗体连系的AOC，通过与CD22连系将T-CpG递送给B细胞，进而导致TAC-001的内化以及TLR9信号、、B细胞激活，爆发一系列免疫反映。TAC-001引发的先天性和顺应性免疫反映在检查点抑制剂耐药和难治性肿瘤模子中显示出强盛、、治愈和长期的单药抗肿瘤活性。

Tallac Therapeutics管线（来自官网）

AOC的未来关注点

小核酸药物与小分子化药和抗体药相较量具有显著优势，将成为以后主流药物。小核酸药物可笼罩更多靶点和可应用更多的临床顺应症，具有更大的市场空间。稳固性修饰以及高效递送系统的开发很好的解决了siRNA靶向递送问题，治疗领域从以往的有数病到一些常见病，应用规模逐渐扩大。

但小核酸药物整体研发仍处于早期阶段，尤其是手艺平台和专利平台需加速建设。小核酸药物手艺难点仍有待多层突破，尤其是靶向递送和有用作用需加速研发。仍需要开展大宗研究来确定抗体与小核酸的最佳连系方式，并筛选受体靶点，以识别对所需组织和细胞类型具有特异性的受体，从而提供最佳疗效，同时阻止细胞毒性作用。在高效的肝靶向以外，小核酸药物迈向更普遍的组织类型中仍有待于递送工具的拓展。

AOC作为一种轻盈?特异性高?不良反映小的组合式立异递送手段，提供了更多的可能性；我们期待AOC作为一种新型偶联药物在多种疾病的治疗领域取得更多的突破。

偶联药物系列(五)|新模式——小核酸抗体偶联药物(AOC)

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